有機溶劑噴霧干燥機制備利福平可吸入干粉制劑

治療藥物敏感性結核病的推薦方法是口服多藥治療方案，包括、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素作為抗結核分枝桿菌的一線藥物。目前的治療方法面臨著挑戰，因為治療方案冗長，藥物在位于肺部干酪化病變內的細菌靶點的濃度低，導致細菌殺滅效率低，治療失敗，并出現耐藥菌株。通過吸入途徑直接給藥到肺部局部感染部位可以治療局部和全身性疾病。抗結核藥物肺部給藥可以在肺部實現高濃度，從而有效治療結核病，使用比口服劑量更低的總劑量，同時避免口服途徑的全身副作用。

利福平是一種非常有效的一線抗結核藥物，目前通過口服途徑給藥，劑量為每日 10mg/kg 體重，推薦的劑量為每日 600mg。利福平由于其對結核分枝桿菌的高效殺菌活性，在結核病治療中發揮著重要作用，多年來一直是抗結核病方案的核心。利福平在人類中的長期使用歷史以及有充分記錄的安全性和有效性使其成為一種很有前途的肺部給藥候選藥物，因此，吸入型利福平劑型以前曾被探索用于結核病治療，涉及：自組裝納米顆粒、脂質體干粉、聚合納米和微粒到利福平負載膠束等。所有這些制劑都采用噴霧干燥或冷凍干燥來獲得可吸入的干粉。這些技術產生的粉末通常是無定型的或含有無定型部分。干粉制劑中的無定型顆粒可以實現難溶性藥物的更高溶解度和生物利用度，并且還以其在深肺給藥的快速吸收而聞名。

在這項研究中，我們報道了使用噴霧干燥技術，改良的溶劑-抗溶劑沉淀結合超聲結晶，以制備用于結核病治療的高劑量利福平無定型和不同晶型干粉可吸入制劑；同時又比較了晶體劑型與非晶形利福平劑型的粉體性能、體外霧化性和霧化穩定性等性質差異。

材料：利福平（英國藥典，BP 級）、磷酸二氫鈉（試劑級）、正磷酸（HPLC 電化學級）、六水硝酸鎂、硅油、3 號 HPMC 膠囊、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、制水系統（Millipore miller-q）

本實驗使用結晶技術和噴霧干燥技術制備了 3 個批次的 4 種不同的可吸入利福平干粉制劑，如表 2。并將獲得的粉末制劑收集在螺旋蓋玻璃小瓶中，在室溫（22±3℃）下存儲在干燥器中，然后進行藥物含量、粒徑、粒徑分布、粉末密度和流動性、顆粒形態、顆粒溶解度、XRPD、DSC、TGA 等的粉體表征研究。

結晶方法：

將利福平添加到玻璃瓶中的結晶溶劑中，并使用磁力攪拌器攪拌 30min，以避免形成團塊并使利福平均勻分散。然后將藥物懸浮液轉移至浴式超聲波儀中 30min，溫度保持在 25℃ 到 30℃ 之間，使利福平的固態轉變來實現結晶。經肉眼觀察證實，結晶發生在超聲 30min 內。然后，將懸浮液在 25℃ 下以 200rpm 離心 5min 以從溶液（上清液）中分離顆粒（沉淀物）。分離上清液，將沉淀物重新懸浮于去離子水中，渦旋混合 30s，在 25℃ 下以 2000rpm 再次離心 5min。獲得的上清液與沉淀物分離，將沉淀物進行干燥得到結晶粉末。

噴霧干燥方法   采用那艾閉路循環噴霧干燥機，具體操作：干燥 90% 乙醇溶液，進口溫度 90℃，吸氣率為 90%（約35m3/h），進料速率 2.0ml/min，0.7mm 不銹鋼噴嘴。出口溫度在 67-70℃。