噴霧干燥設備用于制備肺部吸入制劑技術分享

噴霧干燥設備非常適合生產用于肺部給藥的可吸入干粉。肺部給藥借由肺與血管氣體交換機制，將藥物運輸至血液循環。肺部給藥技術以其獨特的優點日益受到青睞。肺部給藥具有吸收面積大、酶活性較低、上皮屏障薄、膜通透性高、藥物生物利用度高及生物毒性小的優點，因此不僅適用于化學小分子，而且適用于蛋白質、多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。

據報道，藥物經肺部吸入后，其生物利用度是采用其他非侵入給藥方式如口腔黏膜、鼻腔、透皮以及口服給藥生物利用度的10 ~ 200 倍。疫苗經肺部吸入繼而引發黏膜以及全身的免疫反應，抗原以固體形式制成干粉，還可以提高其穩定性，因此該領域也是目前的研究熱點之一。但是肺部吸入制劑的開發還存在一些難點。首先，呼吸系統復雜的解剖結構會影響藥物在肺部的沉積。研究表明，只有空氣動力學直徑在 1 ~ 5 µm 的顆粒能夠沉積在肺的深部以進入體循環。但是，如此細小的顆粒往往會有很強的凝聚力和黏附性，導致顆粒易于吸附于噴霧裝置表面。由于顆粒易于聚集，吸入的藥量中僅有 10%~ 30% 可以發揮藥效。除此之外，肺部巨噬細胞的清除作用也會對藥效有影響。

值得一提的是，噴霧干燥可以通過調整工藝和配方實現對氣動顆粒粒度和流動特性的精確操控以解決上述問題。粒子的空氣動力學直徑與粒子的幾何尺寸呈正比，與粒子的密度呈反比。在此基礎上，Edwards 等提出了制備低密度大顆粒的設想。這種顆粒有較大的幾何粒徑，可以改善顆粒的流動性和分散性，但是密度較低，因此保證了較小的空氣動力學直徑。依據該理論，采用噴霧干燥技術制備了幾何粒徑在 5 ~30 μm 范圍而密度為 0.4 g · cm-3 的中空大顆粒。實驗結果表明，這種顆粒分散性好，肺部有效沉積率為 65% ~95%[24]，且不易被巨噬細胞系統清除，繼而延長藥效。制備此種顆粒時，常用的成殼材料是二棕櫚酰卵磷脂（ DPPC），其表面活性高，水溶性低。在噴霧干燥過程中， DPPC 分子可以自行組裝形成規則的脂質結構，導致其在液滴中的擴散速度降低，再加上較低的飽和溶解度，使得霧滴在早期干燥過程中即形成一層外殼，最終得到中空低密度顆粒。DPPC 也是一種膜滲透促進劑，可以提高多肽及蛋白類藥物的生物利用度。

白蛋白也可以用作成殼材料。白蛋白有很強的表面活性，可以吸附于空氣-水的界面。以 DPPC 和白蛋白作為輔料制備的多孔顆粒很適合作為肺部吸入的干粉制劑。除此之外，低水溶性的氨基酸，如亮氨酸也可以用作噴霧干燥中的成殼材料。當處方中同時使用多種成殼材料時，哪種材料起主要作用主要取決于各個材料在霧滴表面到達臨界濃度所需的時間。

PulmoSpheres 技術也可以用于制備低密度可吸入的干粉。簡言之，這種方法用乳劑作為液狀物料進行噴霧干燥。多孔殼由藥物和賦形劑（如磷脂）組成。微球的制備需兩步：首先將藥物溶于碳氟化合物水性乳液的連續相中；再將該乳液噴霧干燥，分散的碳氟化合物作為發泡劑，保持微粒呈漂浮狀，使得干燥的霧滴具多孔性。